17 outubro 2010

Two-Year Outcomes of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2) Study.

Ophthalmology. 2010 Sep 18. [Epub ahead of print]

Two-Year Outcomes of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2) Study.

Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland.


OBJECTIVES: To determine the long-term effects of ranibizumab (RBZ) in patients with diabetic macular edema (DME).
DESIGN: Prospective, randomized, interventional, multicenter clinical trial.
PARTICIPANTS: One hundred twenty-six patients with DME.
METHODS: Subjects were randomized 1:1:1 to receive 0.5 mg RBZ at baseline and months 1, 3, and 5 (group 1), focal or grid laser photocoagulation at baseline and month 3 if needed (group 2), or a combination of 0.5 mg RBZ and focal or grid laser at baseline and month 3 (group 3). Starting at month 6, if retreatment criteria were met, all subjects could be treated with RBZ.
MAIN OUTCOME MEASURES: The mean change from baseline in best-corrected visual acuity (BCVA) at month 24.
RESULTS: After the primary end point at month 6, most patients in all groups were treated only with RBZ, and the mean number of injections was 5.3, 4.4, and 2.9 during the 18-month follow-up period in groups 1, 2, and 3, respectively. For the 33 patients in group 1, 34 patients in group 2, and 34 patients in group 3 who remained in the study through 24 months, the mean improvement in BCVA was 7.4, 0.5, and 3.8 letters at the 6-month primary end point, compared with 7.7, 5.1, and 6.8 letters at month 24, and the percentage of patients who gained 3 lines or more of BCVA was 21, 0, and 6 at month 6, compared with 24, 18, and 26 at month 24. The percentage of patients with 20/40 or better Snellen equivalent at month 24 was 45% in group 1, 44% in group 2, and 35% in group 3. Mean foveal thickness (FTH), defined as center subfield thickness, at month 24 was 340 μm, 286 μm, and 258 μm for groups 1, 2, and 3, respectively, and the percentage of patients with center subfield thickness of 250 μm or less was 36%, 47%, and 68%, respectively.
CONCLUSIONS: Intraocular injections of RBZ provided benefit for patients with DME for at least 2 years, and when combined with focal or grid laser treatments, the amount of residual edema was reduced, as were the frequency of injections needed to control edema.
FINANCIAL DISCLOSURE(S): Proprietary or commercial disclosure may be found after the references.
Copyright © 2010 American Academy of Ophthalmology. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
PMID: 20855114 [PubMed - as supplied by publisher]

English to Portuguese translation – by Google translation

OBJETIVOS: determinar os efeitos a longo prazo de ranibizumabe (RBZ) em pacientes com edema macular diabético (DME).
PROJETO: Estudo prospectivo, randomizado, de intervenção, ensaio clínico multicêntrico.
PARTICIPANTES: Cento e 26 pacientes com DME.
MÉTODOS: Os pacientes foram randomizados para receber 01:01:01 RBZ 0,5 mg no início e após 1, 3 e 5 (grupo 1), focal ou fotocoagulação com laser de grade no início e 3 meses se for necessário (grupo 2), ou uma combinação 
de 0,5 mg RBZ e laser focal ou grade no início e 3 meses (grupo 3). A partir de 6 meses, caso os critérios de retratamento foram cumpridas, todos os indivíduos poderiam ser tratados com RBZ.
MEDIDAS PRINCIPAIS DO RESULTADO: A alteração média do valor basal de melhor acuidade visual corrigida (MAVC) em 24 meses.
RESULTADOS: Após o ponto final primário no mês 6, a maioria dos pacientes em todos os grupos foram tratados apenas com RBZ, e o número médio de injeções foi de 5,3, 4,4 e 2,9 durante os 18 meses de seguimento nos grupos 1, 2, e 3, respectivamente. Para os 33 pacientes no grupo 1, 34 pacientes no grupo 2, e 34 pacientes no grupo 3 que permaneceram no estudo por 24 meses, a melhora média na acuidade visual foi de 7,4, 0,5 e 3,8 letras no ponto final de 6 meses de primárias , comparados com 7,7, 5,1 e 6,8 letras em 24 meses, e a porcentagem de pacientes que ganharam 3 ou mais linhas de acuidade visual corrigida foi de 21, 0 e 6 em 6 meses, em comparação com 24, 18 e 26 em 24 meses. A percentagem de doentes com 20/40 ou melhor equivalente de Snellen em 24 meses foi de 45% no grupo 1, 44% no grupo 2, e 35% no grupo 3. A média da espessura foveal (FTH), definida como a espessura subcampo centro, em 24 meses foi de 340 mM, 286 mM e 258 mm para os grupos 1, 2 e 3, respectivamente, e a porcentagem de pacientes com a espessura central subcampo de 250 mm ou menos de 36%, 47% e 68%, respectivamente.
CONCLUSÕES: A injeção intra-ocular da RBZ forneceu o benefício para pacientes com DME, pelo menos, 2 anos, e quando combinados com tratamentos a laser focal ou grid, a quantidade de edema residual foi reduzida, assim como a frequência de injeções necessárias para controlar o edema.

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Iluvien and the Future of Ophthalmic Drug Delivery Systems.

I was recently sent a news release from Alimera Sciences, who have filed an NDA requesting priority review for its Iluvien sustained release drug delivery system for treating diabetic macula edema, which if granted could result in an action letter granting approval for marketing before the end of this year.

This got me thinking that I hadn’t written about ophthalmic drugs (except for Avastin and Lucentis) since I wrote about “Site Specific” Ophthalmic Drugs in June 1990, for the old Ophthalmology Management magazine. I followed that up with a series of three articles titled, On the Pharmaceutical Front – parts 1&2 appearing in the March and April 1991 issues of that same magazine, and the 3rd (and final) part began my ten-year plus run of writing a regular column (Technology Update) for Ocular Surgery News in December 1991.

Back in 1990, the key words were “site specific”, i.e., drugs that were activated at the site where they were needed, under development by Xenon Vision, based on the drug delivery patents of Dr. Nicholas Bodor of the University of Florida. Then in 1991, I wrote about Alza and its Ocusert sustained delivery system. It was a drug-filled rod inserted under the lower lid to dispense drugs. Also, Escalon Ophthalmics obtained rights to a rod-shaped sustained drug release device from the Institute of Ophthalmology in London, that apparently was inserted into the conjunctiva. And, at the time, Chiron Ophthalmics and Bausch & Lomb were investigating the release of drugs from collagen shields and contact lenses.

At that time, I was not aware of anyone developing drug delivery systems that could be inserted into the vitreous to deliver drugs to the retina, and I stopped writing about drugs and delivery systems until my new interest in drugs and devices for treating AMD upon my retirement in December 2005.

I have recently written about a new drug delivery system, the On Demand Therapeutics device, from the Dr. Robert Langer labs at MIT, that supposedly can hold several cells of drugs in a reservoir and have each cell activated to release its contents via a laser beam. (AMD Update 11: Potential Breakthrough Drug Delivery System for AMD) But, this development is in a very early stage and may or may not ever reach commercial development.

So, I began some research into current thinking and developments in ophthalmic sustained release drug delivery systems and I quickly learned that I’ve missed a lot, and as my friend Jerry Helzner wrote in a recent issue of (the new) Ophthalmology Management, “I have seen the future of medical ophthalmology and its name is sustained-release drug delivery.”

What I would like to relate in this opus is what Iluvien is all about, how it was developed, and a little about what others are doing in this field.

The Iluvien Story

Iluvien is a tiny, extended release intravitreal insert, that is being developed by Alimera Sciences as a way to deliver fluocinolone acetonide (FA), a corticosteroid, to the retina for up to three years of treatment for diabetic macular edema (DME).

The Iluvien intravitreal insert (see picture 1), is a tiny cylindrical polyimide tube, 3.5mm in length and 0.37mm in diameter, that contains 180 μg of fluocinolone acetonide (FA). It is about the size of a grain of rice, and is designed to provide a low daily dose of FA, a non-proprietary corticosteroid with a history of treating ocular disease. Iluvien is inserted into the patient's eye using a proprietary inserter with a 25 gauge needle, which allows for a self-sealing wound. Iluvien is placed in the back of the eye, in the vitreous (see picture 2), to take advantage of the eye's natural fluid dynamics to deliver FA to the retina. A single Iluvien insert is designed to provide sustained therapy for 24 to 36 months. By combining FA and a delivery device that provides for a unique long term, low dose delivery of FA to the back of the eye, it is believed that Iluvien has the potential to improve vision of those suffering from diabetic macular edema, while reducing common side effects of corticosteroids.

Picture 1 Comparison to grain of rice

Picture 2 Insertion into the vitreous

The Iluvien insert uses the Medidur delivery platform, licensed from pSivida in 2005. (For more on the Medidiur technology and pSivida’s role in the development of the sustained release delivery system, see The Back Story below.)

Addressing Diabetic Eye Disease

Diabetic retinopathy is the most common eye disease affecting people diagnosed with diabetes mellitus and is a leading cause of blindness in adults. The term "diabetic retinopathy" refers to a variety of disorders characterized by changes in the eye's retina that can occur in people diagnosed with diabetes. Diabetic eye diseases cause damage to the retina through swelling, fluid leaks, or abnormal growth of blood vessels, resulting in severe vision loss or blindness. Usually affecting both eyes, diabetic retinopathy may not be noticeable for some time, developing so gradually that serious retinal damage may take place before any changes in vision are noticed.

A Progressive Condition

Retinopathy progresses through four stages:

1. Mild Non-proliferative Retinopathy - This is the stage in which small areas of balloon-like swelling occur in tiny blood vessels in the retina.

2. Moderate Non-proliferative Retinopathy - At this stage, blood vessels that supply nutrients to the eye become closed off and blocked.

3. Severe Non-proliferative Retinopathy - More and more blood vessels cease to function, cutting off blood supply to the retina. The retina signals the body to grow new blood vessels.

No treatment is required for mild Non-proliferative Retinopathy, other than through control of levels of blood sugar, blood pressure, and serum cholesterol to retard early disease progression. (Diabetic Macular Edema can occur between moderate and severe non-proliferative, all the way through proliferative, and it is treated by lasers, see below.)

4. Proliferative Retinopathy - New blood vessels appear, but they are abnormal and weak. They grow along the clear gel that fills the eye (the vitreous). When the thin, fragile walls of the blood vessels begin to leak blood, severe vision loss or blindness can occur.

Treatment options for Proliferative Retinopathy include forms of laser surgery called scatter photocoagulation and focal photocoagulation. In photocoagulation, tiny burns are placed on the retina with a special laser. These burns seal the blood vessels and stop them from growing and leaking. In scatter photocoagulation, abnormal blood vessels are shrunk by a retinal specialist who applies as many as 2,000 laser burns in a polka dot pattern in areas of the retina away from the macula. While some loss of side vision may occur, scatter photocoagulation can save the rest of a person's sight. However, it is only effective before bleeding or detachment has progressed very far. In focal photocoagulation, specific leaking blood vessels in a small area of the retina, usually near the macula, are addressed. The retinal specialist identifies individual blood vessels for treatment and makes a limited number of laser burns to seal them.

Eye disorders attributable to diabetic retinopathy include: diabetic macular edema, cataracts, and glaucoma

Diabetic Macular Edema

Macular edema occurs when blood vessels in the retina begin to leak into the macula, the part of the eye responsible for detailed central vision. When this occurs in a patient with diabetes, it is referred to as diabetic macular edema or DME and is the major cause of vision loss in people with diabetic retinopathy. The lifetime risk for diabetics to develop DME is about 10%.

These leaks cause the macula to thicken and swell, progressively distorting acute vision. While the swelling may not lead to blindness, the effect can cause a severe loss in central vision. DME is classified into two types; focal and diffuse. Focal macular edema is caused by vascular abnormalities, primarily microaneurysms, which tend to leak fluid whereas diffuse macular edema is caused by dilated capillaries in the retina. This condition, at the moment, is treated with local focal coagulation as there is presently no FDA approved drug treatment.

Disease Prevalence

Diabetic retinopathy and vision loss Diabetic retinopathy is the leading cause of vision loss among working age adults in developed countries. For people with diabetes, the risk of blindness is more than 3 in 100,000 people. The disease affects nearly half of all Americans diagnosed with diabetes, and is the leading cause of new cases of blindness among adults between the ages of 20 to 74. Over 12,000 to 24,000 new cases of blindness occurring each year are attributed to diabetic retinopathy.

When the blood vessel leakage of diabetic retinopathy causes swelling in the macula, the part of the eye responsible for central vision, the condition is called DME. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy found that over a ten-year period approximately 19% of diabetics studied were diagnosed with DME. Based on this study and the current U.S. diabetic population, Alimera estimates there to be a prevalence of close to one million people and an incidence of approximately 300,000 new cases of DME annually in the United States. As detection of diabetes increases, the company expects its current estimates of the annual incidence of diagnosed DME to also increase.

Results to Date

Alimera is currently conducting two Phase 3 pivotal clinical trials (collectively known as the FAME Study) for Iluvien, involving 956 patients in sites across the United States, Canada, Europe and India, to assess the efficacy and safety of Iluvien with two doses, a high (an approximate initial 0.45 micrograms (µg) per day) dose and low (an approximate initial 0.23 micrograms (µg) per day) dose, in the treatment of DME.

In December 2009, the 24-month clinical readout from the FAME Study was completed and announced. The primary efficacy endpoint for the FAME Study is the difference in the percentage of patients whose best corrected visual acuity (BCVA) improved by 15 or more letters from baseline on the ETDRS eye chart at month 24 between the treatment and control groups. The study will conclude later this year with the final patient visits at the three-year data point.

The 24-month analysis demonstrated statistical significance with 26.8% to 30.6% of the low dose patients having an improvement in BCVA of 15 letters or greater over baseline and 26.0% to 31.2% of the high dose patients having an improvement in BCVA of 15 letters or greater from baseline. In addition, both the low and high dose Iluvien showed greater numerical efficacy at month 24 than at month 18, a requirement for NDA submission with 24 month data in the United States.

Safety was assessed for all patients treated in the study. Intraocular pressure (IOP) increases of 30 millimeters of mercury (mmHg) or greater at any time point, a key adverse event studied in the trial, were seen in 16.3% of the low dose patients and 21.6% of the high dose patients. Over the 24 month period, 2.1% of patients receiving the low dose and 5.1% of the patients receiving the high dose had undergone a trabeculectomy (filtration procedure) to reduce their eye pressure.

A 30-month analysis of the FAME date was presented at the Citi Investment Research Global Health Care Conference on May 27th, 2010. The analysis focused on the primary efficacy variable of the number of patients who improved by 15 letters or more, based on observed cases. At month 24, 31% of the low dose patients had improved vision of 15 letters or more and at month 30, with a sample size of 123 patients, an improvement in visual acuity of 15 letters or more was seen in 40% of the patients. (See Graph 1). Statistical significance versus control was seen by three weeks among the observed cases, and this significance was maintained through month 30. The complete 36-month dataset will be presented at the fall AAO Meeting after the trial concludes in October 2010.

Graph 1. Percent of patients achieving greater than or equal to15 letters of visual acuity improvement using the observed cases method.

Based on these and other data, Alimera, on June 29, 2010, filed a New Drug Application (NDA) to the FDA for the low dose of Iluvien for the treatment of DME. In the submission, Alimera requested priority review, which, if granted, could result in an action letter from the FDA in the fourth quarter of 2010.

On July 8, 2010, the company also submitted a Marketing Authorization Application (MAA) to the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in the United Kingdom (UK). The MAA is being submitted through the Decentralized Procedure with the UK MHRA as the Reference Member State (RMS). Applications have also been submitted to the following other Concerned Member States (CMS) in the European Union: Austria, France, Germany, Italy, Portugal and Spain..

Alimera's Future Focus On Diabetic Eye Disease

Alimera Sciences Inc. is a public biopharmaceutical company that specializes in the research, development and commercialization of ophthalmic pharmaceuticals. The company is currently in the process of completing two 36 month Phase 3 pivotal clinical trials with Iluvien for diabetic macular edema (DME). Combined enrollment of 956 patients was completed in October 2007 and a preliminary 24 month readout of the studies occurred at the end of 2009. As incidences of diabetes and diabetic retinopathy escalate, Alimera Sciences is in the forefront of research and development to meet the increasing need for reliable, effective treatments.

While dedicating much of its early resource allocation to the study of DME, the company looks forward to applying its efforts with the Medidur delivery platform (used with Iluvien), for super-antioxidants, and other therapies under investigation for the management and control of other retinal diseases.

As shown in the Pipeline graphic below, Alimera is developing Iluvien devices for the treatment of wet (as an adjunct to Lucentis) and dry (for geographic atrophy) AMD and retinal vein occlusion. In addition, the company is in the pre-clinical stages of development of Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate (NADPH) oxidase inhibitor, also for treating geographic atrophy in dry AMD.

The Back Story

As I have related in the introduction, there have been many attempts at using sustained release in treating various eye diseases, including gels, rods, loaded contact lenses, and impregnated devices placed in the conjunctiva.

However, it wasn’t until the ganciclovir implant was developed by co-inventors Paul Ashton, Andrew Pearson, Thomas Smith and David Blandford at the University of Kentucky in 1989, in response to the AIDs crisis of the 1980s and 1990s, that a long-acting implantable device became available. That device, now known as Vitrasert, became available after Paul Ashton left Kentucky to start a small drug delivery development company in the Boston area called Control Delivery Systems, and partnering with Chiron, now Bausch & Lomb, got Vitrasert approved for marketing by the FDA in 1996 to treat cytomegalovirus (CMV) retinitis, a condition associated with late-stage AIDS that often leads to blindness.Vitasert releases ganciclovir (Cytovene) directly to the diseased area of the eye over a period of six to eight months and has been a successful treatment for thousands of patients over the past 14 years.

In 1989, Pearson, Smith, Blandford and Ashton were all at the University of Kentucky working on a device to deliver drugs for glaucoma filtering surgery. (Smith was the principal investigator and a glaucoma surgeon; Ashton had just completed post doctorate work, – his Ph.D. is in drug delivery, and Pearson and Blandford were doing their residencies in ophthalmology). According to Ashton, Pearson had the idea to adapt the drug delivery system for the back of the eye and put ganciclovir in it in order to help treat AIDS patients who were then going blind due to CMV Retitis. The first person to be implanted was an AIDS patient from Texas who received the implant in 1990. Smith went into private practice around 1992 as did Blandford, when he qualified as an ophthalmologist. Ashton moved to Boston  to take a position with New England Eye Center. Pearson, however, remained at the University of Kentucky and is now chairman of the Department of Ophthalmology.

Control Delivery Systems was acquired by the Australian company pSivida Ltd. in 2005 and was re-named pSivida Corp. in 2008 when the company reincorporated as a Delaware company. It is headquartered in Boston and Ashton is CEO. CDS also developed, and pSivida now owns, the technology used for the Retisert fluocinolone acetonide (FA) intravitreal implant, marketed by Bausch & Lomb and currently approved for the treatment of chronic noninfectious uveitis affecting the posterior segment, and the Medidur implant technology, licensed to Alimera Sciences and used in the Iluvien FA intravitreal insert. pSivida has also licensed the underlying Medidur technology for all ophthalmic indications not licensed to Bausch & Lomb or Alimera, to Pfizer for all other ophthalmic indications.

pSivida, as shown in Graph 2 below, has several other products in its pipeline in addition to Vitrasert, Retisert and Iluvien. For more information about pSivida and its products and technology, please visit the company’s website: http://www.psivida.com/products.html.

Graph 2 pSivida Pipeline of New Implantable Drugs

In addition, an article by Glenn J. Jaffe, MD, “Sustained Drug-delivery for Retinal Disease: Current technologies include implanted and injected devices”, in the June 2010 issue of Retina Today (2) explains more about the development of Vitrasert, Retisert, and Iluvien by CDS and pSivida and its licensee, Alimera Sciences.

Other Sustained Release Ophthalmic Drugs

As stated by Dr. Robert Avery in his editorial comments introducing the June 2010 issue of Retina Today, “As evidenced by the number of abstracts and posters on drug delivery that were presented at the 2010 ARVO meeting, the science of delivery of pharmaceuticals to the back of the eye is clearly a burgeoning field in the subspecialty of retina. Goals in drug delivery research include targeting therapy for maximum or minimal effect on collateral tissue, creating a depot system that would offer sustained therapy with single administration, reducing the physical burden on patients and physicians (eg, frequent intravitreal injections), and reducing associated costs.”

Dr. Avery further stated, that as of the date of his preparing the editorial commentary, “...there are three FDA-approved therapies that provide sustained posterior- segment drug delivery. The first is the ganciclovir implant (Vitrasert, Baush & Lomb), approved for cytomegalovirus retinitis; the second is approved for uveitis (intravitreal fluocinolone acetonide 0.59 mg implant (Retisert, Bausch & Lomb) and the third is intravitreal dexamethasone 0.7 mg, approved for the treatment of retinal vein occlusion (Ozurdex, Allergan, Inc.). Additionally, several modes of delivery are being evaluated in the preclinical and clinical trial setting to determine safety and efficacy. “

In the same issue of Retina Today, Dr. Szilard Kiss stated, “Retina practices are becoming overwhelmed with the ever-increasing burdens of repeated intravitreal injections for the treatment of age-related macular degeneration (AMD) and macular edema associated with retinal vein occlusion (RVO) and diabetic retinopathy. The need for frequent intraocular injections and the potential side effects associated with those injections has focused attention on the development of alternative systems for the delivery of ophthalmic medications. A variety of methods have been proposed that achieve longer duration of pharmacologic effect with lower administration frequency and minimal side effects.”

I would like to briefly describe some of the sustained release ophthalmic drug systems that 1) have been approved for marketing, and 2) are being developed for use in treating retinal and other ocular diseases.

FDA-Approved Systems

Vitasert (B&L, pSivida) – is a ganciclovir implant tht provides an antiviral release into the eyes of patients with AIDS for the treatment of cytomegalovirus retinitis. It is an ethylene viny acetate and polyvinyl alcohol polymer, sutured into the eye wall to deliver the drug over a 5-8 month period.

Retisert (B&L, pSivida) – is a flucinolone acetonide (FA) implant for release of this corotocosteroid into the eye to treat uveitis. It uses a silicone-polyvinyl alcohol combination polymer, and like Vitasert, is sutured into the back of the eye, for delivery of the drug for up to 30 months.

Ozurdex (Allergan) – is a dexamethasone biodegradable implant for treating macula edema following branch or central retinal vein occlusion. The Novadur system is composed of a poly D,LSustained lactide-co-glycolide (PLGA) polymer matrix that slowly degrades to lactic acid and glycolic acid, enabling extended release of dexamethasone over thirty days, with the expectation that patients can go six months without the need for additional treatment.

Sustained Delivery Systems Under Development

Alimera/pSivida – Iluvien – wet AMD (adjunct to Lucentis)
– Iluvien – dry AMD/geographic atrophy
– Iluvien – retinal vein occlusion
Alimera/Emory Univ. – NADPH – dry AMD/geographic atrophy

Allergan – brimonidine implant. A selective alpha 2 adrenergic agonist as an IVT implant for GA in dry AMD

Genentech/Surmodics – Lucentis for 6-8 month treatment of wet AMD

Glaukos – drug eluting stent

Icon Biosciences – Verisome (IBI-20089) – sustained release drug delivery system that injects a liquid into the vitreous that coalesces into a single spherule. It delivers a titrable drug for up to 1 year for the treatment of edema associated with retinal vein occlusion

Jerini Ophthalmics/PR Pharmaceutical – JSM 6427 –integrin anatagonist injectable sustained release technologies

Lux Biosciences – Lumiject (LX201) – an episcleral implant for delivery of cyclosporine A for prevention of corneal transplant rejections.

MacuCLEAR/Mystic Pharmaceuticals – Versidoser (MC1101) – delivers an anti-hypertension drug to prevent dry AMD from progressing to the wet stage, by preventing the rupture of Bruch’s membrane.

Macusight/Sirolimus – Perceiva – subconjunctival injectable immunosuppressant that uses the sclera for sustained release

Merck/Surmodics – I-Vation – triamcinolone acetonide helical implant for delivery of TA for up to 2 years for DME. The trial has been suspended, data supported focal/grid photocoagulation over the drug delivery. Further, Merck has pulled out of its licensing deal with Surmodics.

Neurotech – NT-501 – encapsulated cell technology (ECT) to deliver ciliary neurotrophic factor (CNTF). For treatment up to 12 months in treating progressive loss of photoreceptors in retinitis pigmentosa, AMD, and related retinopathies, including geographic atrophy in dry AMD

Novagali Pharmaceutical – Cortiject (NOVA63035) – injectable emulsion containing a proprietary tissue-activated corticosteroid, acting for 6-9 months in treating DME

On Demand Therapeutics/InterWest Partners – a unique drug delivery reservoir that can hold multiple cells of a drug and have each cell release its contents by puncturing the cell with a laser beam, for example, Lucentis or Avastin could be placed in the reservoir and released “on demand” using an ophthalmic laser.

Potentia/Alcon – POT-4 – depot forming properties of the cyclic peptide compstatin that functions as a complement factor C3 inhibitor that forms gel-like IVT deposits for slow release in treating wet AMD

QLT – latanoprost coated punctal plug to treat open angle glaucoma for up to 3 months

Regeneron – VEGF Trap-Eye – protein blocks of VEGF-A, VEGF-B and Pl GF (placental growth factor) for wet AMD, CRVO and DME

by Irv Arons http://irvaronsjournal.blogspot.com/2010/07/iluvien-and-future-of-ophthalmic-drug.html


1. Sustained-Release Drugs: Heralds of the Future, Jerry Helzner,Ophthalmology Management, March 2010.

3.Sustained- release Corticosteroid Delivery Systems, Szilard Kiss, MD,Retina Today, June 2010.

English to Portuguese translation - by Google translation

Iluvien e o Futuro dos Sistemas de entrega de drogas oftálmicas.

Estive recentemente enviou uma nota de imprensa da Alimera Ciências, que tenham apresentado um NDA solicitando revisão prioritária para o seu sistema de liberação sustentada Iluvien entrega de drogas para tratamento do edema macular diabético, que se concedido poderá resultar em uma carta de ação de conceder a aprovação para a comercialização antes do final do 
este ano.

Isso me fez pensar que eu não tinha escrito sobre oftalmológicos (exceto para Avastin e Lucentis) desde que eu escrevi sobre "Site Specific" oftalmológicos em Junho de 1990, para os antigos revista Gestão Oftalmologia. Segui-se com uma série de três artigos, intitulado Na Frente Farmacêutica - partes 1 e 2 constantes de Março e Abril de 1991 questões dessa mesma revista, ea terceira (e última) parte começou meus dez anos, com mais correr de escrever um coluna regular (Atualização Tecnológica) para a Ocular Surgery News, em Dezembro de 1991.

Em 1990, foram as palavras-chave "site specific", ou seja, as drogas que foram ativados no local onde são necessários, em desenvolvimento pela Xenon Vision, baseado nas patentes da entrega da droga do Dr. Nicholas Bodor da Universidade da Flórida. Então, em 1991, eu escrevi sobre Alza e sua Ocusert sistema de entrega sustentado. Foi uma haste e recheada de drogas inserido sob a pálpebra inferior para dispensar medicamentos. Além disso, Escalon Ophthalmics obtido direitos de um dispositivo de liberação de forma cilíndrica sustentada de drogas do Instituto de Oftalmologia, em Londres, que aparentemente foi inserida na conjuntiva. E, no momento, a Chiron Ophthalmics e Bausch & Lomb investiga a liberação de drogas de escudos colágeno e lentes de contato.

Naquela época, eu não estava ciente de qualquer um dos sistemas de entrega de drogas em desenvolvimento que poderiam ser inseridos no vítreo para entregar drogas para a retina, e eu parei de escrever sobre as drogas e os sistemas de entrega até o meu interesse em novos medicamentos e dispositivos para o tratamento da AMD sobre o meu aposentadoria em dezembro de 2005.

Eu tenho escrito recentemente sobre um novo sistema de entrega da droga, o On Demand dispositivo Therapeutics, do Dr. Robert Langer laboratórios do MIT, que supostamente pode conter várias células de drogas em um reservatório e que cada célula ativada para liberar seu conteúdo através de um laser feixe. (AMD Update 11: um potencial revolucionário Drug Delivery System para AMD) Mas, esta evolução está em um estágio muito precoce, e pode ou não pode jamais alcançar o desenvolvimento comercial.

Então, comecei algumas pesquisas sobre o pensamento atual e desenvolvimentos em oftálmica liberação sustentada de fármacos e rapidamente descobri que perdi muito, e como o meu amigo Jerry Helzner escreveu em uma edição recente da (nova) Oftalmologia Management " Eu vi o futuro da oftalmologia médica e seu nome é de liberação sustentada entrega da droga. "

O que eu gostaria de relatar nesta obra é o que Iluvien é tudo, como ele foi desenvolvido, e um pouco sobre o que os outros estão a fazer neste domínio.

A História Iluvien

Iluvien é um minúsculo, insira intravítreo de liberação prolongada, que está sendo desenvolvido pela Alimera Ciências como uma forma de entregar acetonido de fluocinolona (FA), um corticosteróide, para a retina por até três anos de tratamento para o edema macular diabético (DME).

A inserção Iluvien intravítrea (ver figura 1), é um tubo cilíndrico poliimida pequena, 3,5 milímetros de comprimento e 0,37 milímetros de diâmetro, que contém 180 mg de acetonido de fluocinolona (FA). É do tamanho de um grão de arroz, e é projetado para fornecer uma baixa dose diária de FA, um corticosteróide não-proprietários com histórico de tratamento da doença ocular. Iluvien é inserido no olho do paciente usando um insersor de proprietários com uma agulha de calibre 25, que permite uma ferida auto-selante. Iluvien é colocado na parte posterior do olho, no vítreo (ver figura 2), para tirar proveito do olho é natural da dinâmica de fluidos para entregar FA para a retina. Uma inserção Iluvien único foi concebido para proporcionar terapia sustentada por 24 a 36 meses. Ao combinar FA e um dispositivo de entrega, que prevê um prazo único de comprimento, entrega dose baixa de FA para o fundo do olho, acredita-se que Iluvien tem o potencial para melhorar a visão daqueles que sofrem de edema macular diabético, reduzindo o lado comum efeitos dos corticosteróides.

Figura 1 Comparação com grão de arroz

Imagem de inserção 2 para o vítreo

A inserção Iluvien usa a plataforma de entrega Medidur, licenciado pela pSivida em 2005. (Para saber mais sobre a tecnologia e Medidiur pSivida papel no desenvolvimento do sistema de liberação sustentada de entrega, ver a história por trás abaixo.)

Dirigindo-doença diabética dos olhos

A retinopatia diabética é a doença ocular mais comum que as pessoas que afectam diagnosticados com diabetes mellitus e é uma das principais causas de cegueira em adultos. O "retinopatia diabética" refere-se a uma variedade de doenças caracterizadas por alterações na retina do olho que pode ocorrer em pessoas diagnosticadas com diabetes. doenças do olho diabético causar danos à retina através de dilatação, vazamentos de fluidos, ou crescimento anormal de vasos sanguíneos, resultando em perda visual grave ou cegueira. Geralmente afeta ambos os olhos, a retinopatia diabética pode não ser notado por algum tempo, desenvolvendo de forma tão gradual que os sérios danos à retina pode ter lugar antes de qualquer alteração na visão são notados.

Uma doença progressiva

Retinopatia progride através de quatro etapas:

1. Leve retinopatia não-proliferativa - Esta é a fase em que pequenas áreas de balão-como o inchaço ocorrer em pequenos vasos sangüíneos na retina.

2. Retinopatia não-proliferativa moderada - Nesta fase, os vasos sangüíneos que suprem nutrientes para o olho tornam-se fechadas e bloqueadas.

3. Retinopatia grave não-proliferativa - vasos sanguíneos cada vez mais deixam de funcionar, cortando o suprimento de sangue para a retina. A retina sinais do corpo para crescer vasos sanguíneos novos.

Nenhum tratamento é necessário para o leve retinopatia não-proliferativa, excepto através do controle dos níveis de açúcar no sangue, pressão arterial e colesterol sérico para retardar a progressão da doença mais cedo. (Edema macular diabético pode ocorrer entre moderada e grave não-proliferativa, todo o caminho através de proliferação, e que é tratado por laser, veja abaixo).

4. A retinopatia proliferativa - vasos sanguíneos novos aparecem, mas eles são anormais e frágeis. Eles crescem ao longo do gel transparente que preenche o olho (do vítreo). Quando as paredes finas, frágeis dos vasos sangüíneos começam a vazar sangue, perda de visão severa ou cegueira podem ocorrer.

As opções de tratamento para a retinopatia proliferativa incluir formas de cirurgia a laser chamado de fotocoagulação a dispersão e fotocoagulação focal. Na fotocoagulação, pequenas queimaduras são colocados sobre a retina com um laser especial. Estas queimaduras selar os vasos sangüíneos e impedi-los de crescer e vazando. Na fotocoagulação a dispersão, os vasos sanguíneos anormais são reduzidas por um especialista da retina que se aplica tanto como como 2.000 queimaduras do laser em um padrão de bolinhas nas áreas da retina longe da mácula. Apesar de alguma perda de visão lateral pode ocorrer, fotocoagulação de dispersão pode salvar o resto da visão de uma pessoa. No entanto, ele só é eficaz antes de hemorragia ou descolamento progrediu muito. Na fotocoagulação focal, específico vazamento dos vasos sanguíneos em uma pequena área da retina, geralmente perto da mácula, são abordadas. O especialista identifica os vasos sanguíneos da retina individuais para o tratamento e faz com que um número limitado de laser queima para selá-los.

Afecções oculares atribuíveis à retinopatia diabética incluem: edema macular, catarata e glaucoma

Edema macular diabético

edema macular ocorre quando os vasos sangüíneos da retina começam a vazar para a mácula, a parte do olho responsável pela visão central detalhadas. Quando isso ocorre em um paciente com diabetes, é referido como o edema macular diabético ou DME e é a principal causa de perda de visão em pessoas com retinopatia diabética. O risco para os diabéticos a desenvolver DME é de cerca de 10%.

Esses vazamentos causam a mácula para engrossar e incham, progressivamente, distorcendo a visão aguda. Enquanto o inchaço pode não levar à cegueira, o efeito pode causar uma perda severa da visão central. DME é classificada em dois tipos; focal e difusa. edema macular focal é causado por alterações vasculares, principalmente microaneurismas, que tendem a um vazamento de líquido enquanto o edema macular difuso é causado por capilares dilatados na retina.Esta condição, no momento, é tratado com a coagulação focal local, há atualmente nenhum tratamento aprovado pela FDA de drogas.

Prevalência de Doenças

A retinopatia diabética e perda de visão A retinopatia diabética é a principal causa de perda de visão entre os adultos em idade de trabalho nos países desenvolvidos. Para pessoas com diabetes, o risco de cegueira é mais do que 3 em cada 100.000 pessoas. A doença afeta quase metade dos americanos diagnosticados com diabetes, e é a principal causa de novos casos de cegueira entre adultos entre as idades de 20 a 74 anos. Mais de 12.000 a 24.000 novos casos de cegueira que ocorrem a cada ano são atribuídas à retinopatia diabética.

Quando o vazamento de vasos sangüíneos da retinopatia diabética provoca inchaço na mácula, a parte do olho responsável pela visão central, a condição é chamada de DME. O Wisconsin Estudo Epidemiológico da Retinopatia Diabética descobriu que durante um período de dez anos, cerca de 19% dos diabéticos estudados foram diagnosticados com o DME. Com base neste estudo e da população atual dos EUA diabéticos, Alimera estima que haja uma prevalência de cerca de um milhão de pessoas e uma incidência de cerca de 300.000 novos casos de DME anualmente nos Estados Unidos. Como a detecção de diabetes aumenta, a empresa espera que as suas actuais estimativas da incidência anual de diagnóstico DME também aumentar.

Resultados até a data

Alimera está actualmente a realizar Fase 3 ensaios clínicos (conhecidos coletivamente como o Estudo FAME) para Iluvien, envolvendo 956 pacientes em sites nos Estados Unidos, Canadá, Europa e Índia, para avaliar a eficácia ea segurança do Iluvien com duas doses, uma elevada (uma aproximação inicial de 0,45 microgramas (mcg) por dia), a dose e baixa dose (uma aproximação inicial de 0,23 microgramas (mcg) por dia), no tratamento do DME.

Em dezembro de 2009, a leitura de 24 meses clínica do estudo FAME foi concluído e anunciado. O endpoint primário de eficácia para o estudo FAME é a diferença na porcentagem de pacientes com melhor acuidade visual corrigida (MAVC) melhorou em 15 ou mais cartas de referência na carta de olho ETDRS em 24 meses entre o tratamento eo grupo controle. O estudo conclui ainda este ano com as visitas dos pacientes ao final do ponto de dados de três anos.

A análise de 24 meses mostrou significância estatística com 26,8% a 30,6% dos pacientes em dose baixa com melhora da MAVC de 15 cartas ou mais em relação ao início e 26,0% para 31,2% dos pacientes com altas doses de uma melhora na acuidade visual de 15 letras ou mais da linha de base. Além disso, tanto os de baixa e alta dose Iluvien mostrou maior eficácia numérica no mês 24 do que em 18 meses, a exigência de apresentação de dados NDA com 24 meses nos Estados Unidos.

A segurança foi avaliada em todos os pacientes tratados no estudo. A pressão intraocular (PIO), aumenta de 30 milímetros de mercúrio (mmHg) ou superior, em qualquer ponto do tempo, um evento chave adversos estudados no estudo, foram observadas em 16,3% dos pacientes em dose baixa e 21,6% dos pacientes a doses elevadas. Durante o período de 24 meses, 2,1% dos pacientes que receberam a dose baixa e 5,1% dos pacientes que receberam a dose mais elevada foram submetidos a uma trabeculectomia (processo de filtração) para reduzir a sua pressão ocular.

Uma análise de 30 meses a contar da data FAME foi apresentado no Citi Investment Research Global Health Care Conferência sobre 27 de maio de 2010.A análise incidiu sobre a variável primária de eficácia do número de pacientes que melhoraram até 15 letras ou mais, com base em casos observados. No mês 24, 31% dos pacientes tinham melhorado dose baixa visão de 15 letras ou mais e menos de 30 meses, com uma amostra de 123 pacientes, uma melhora na acuidade visual de 15 cartas ou mais foi visto em 40% dos pacientes . (Ver gráfico 1). A significância estatística em relação ao controle foi visto por três semanas, entre os casos observados, e esse significado foi mantida durante 30 meses. O conjunto de dados completo de 36 meses será apresentado na reunião da AAO queda após o julgamento, concluiu em outubro de 2010.

Gráfico 1. Percentagem de pacientes que alcançaram maior ou igual a 15 cartas de melhora da acuidade visual utilizando o método de casos observados.

Com base nos dados destes e de outros, Alimera, em 29 de junho de 2010, entrou com um New Drug Application (NDA) ao FDA para a baixa dose de Iluvien para o tratamento do DME. Na apresentação, Alimera solicitada revisão prioritária, o que, se aprovada, poderá resultar em uma carta de ação do FDA no quarto trimestre de 2010.

Em 08 de julho de 2010, a empresa também apresentou uma Marketing Authorization Application (MAA) de Medicamentos e Produtos de Saúde Regulatory Agency (MHRA) do Reino Unido (UK). O MAA é apresentada por meio do Procedimento Descentralizado com a MHRA como Estado Membro de Referência (RMS). Os pedidos também foram submetidas aos seguintes outros Estados-Membros envolvidos (CMS) na União Europeia: Áustria, França, Alemanha, Itália, Portugal e Espanha ..

Foco Futuro Alimera's On doença diabética dos olhos

Alimera Sciences Inc. é uma empresa pública biofarmacêutica especializada em pesquisa, desenvolvimento e comercialização de produtos farmacêuticos oftalmológicos. A empresa está atualmente em processo de completar dois 36 meses Fase 3 ensaios clínicos com Iluvien para o edema macular diabético (DME). matrícula combinada de 956 pacientes foi concluída em outubro de 2007 e uma leitura preliminar 24 meses de estudos ocorreram no final de 2009. Como a incidência de diabetes e retinopatia diabética escalar, Alimera Ciências está na vanguarda da investigação e desenvolvimento para atender a necessidade crescente de confiança, os tratamentos eficazes.

Apesar de dedicar grande parte de sua alocação de recursos iniciais para o estudo do DME, a empresa aguarda a aplicar seus esforços com a plataforma de entrega Medidur (usado com Iluvien), para super-antioxidantes e outras terapias em investigação para a gestão eo controle de outras doenças da retina.

Conforme mostrado no Pipeline gráfico abaixo, Alimera Iluvien está desenvolvendo dispositivos para o tratamento do molhado (como adjuvante de Lucentis) oclusão da veia e seca (por atrofia geográfica) da AMD e da retina. Além disso, a companhia está nos estágios pré-clínicos de desenvolvimento de nicotinamida adenina dinucleotideo fosfato (NADPH) oxidase, também para o tratamento da atrofia geográfica em DMRI seca.

A história por trás

Como já relacionados na introdução, tem havido muitas tentativas de usar liberação sustentada no tratamento de doenças oculares diversas, incluindo gel, hastes, lentes de contato carregado, e dispositivos impregnados colocada na conjuntiva.

No entanto, não foi até o implante do ganciclovir foi desenvolvido pela co-inventores Paul Ashton, Andrew Pearson, Thomas Smith e David Blandford da Universidade de Kentucky em 1989, em resposta à crise da SIDA dos anos de 1980 e 1990, que uma longa ação dispositivo implantável se tornaram disponíveis.Esse dispositivo, conhecido agora como Vitrasert, tornaram-se disponíveis depois de Paul Ashton deixou Kentucky para iniciar uma pequena empresa de desenvolvimento de drogas de entrega na região de Boston chamado Delivery Sistemas de Controle, e em parceria com Quíron, agora Bausch & Lomb, tenho Vitrasert aprovado para comercialização pelo FDA em 1996 para tratar citomegalovírus (CMV) retinite, uma condição associada ao estágio final da AIDS que muitas vezes leva a blindness.Vitasert libera ganciclovir (Cytovene) diretamente para a área afetada do olho durante um período de seis a oito meses e tem sido um tratamento bem sucedido para milhares de pacientes nos últimos 14 anos.

Em 1989, Pearson, Smith, Blandford e Ashton foram todos da Universidade de Kentucky trabalhando em um dispositivo para fornecimento de medicamentos para glaucoma cirurgia filtrante. (Smith foi o principal investigador e um cirurgião glaucoma; Ashton tinha acabado de completar o trabalho pós-doutorado, - seu doutorado é na entrega da droga, e Pearson e Blandford estavam fazendo suas residências em oftalmologia). Segundo Ashton, Pearson teve a idéia de adaptar o sistema de entrega de drogas para o fundo do olho e colocá-lo em ganciclovir, a fim de ajudar a tratar pacientes com aids que foram, então, ficar cego devido a CMV Retitis. A primeira pessoa a ser implantado foi um paciente de AIDS do Texas, que recebeu o implante em 1990. Smith entrou em consultório particular por volta de 1992 como fez Blandford, quando se qualificou como um oftalmologista. Ashton se mudou para Boston, para tomar uma posição com o New England Eye Center. Pearson, no entanto, manteve-se na Universidade de Kentucky e é agora presidente do Departamento de Oftalmologia.

Delivery Sistemas de Controle foi adquirido pela empresa australiana pSivida Ltd. em 2005 e foi re-nomeado pSivida Corp em 2008, quando a empresa reincorporados como uma empresa de Delaware. Ela está sediada em Boston e Ashton é o CEO. CDS também desenvolveu e pSivida possui agora, a tecnologia utilizada para o acetonido de fluocinolona RETISERT (FA) implante intravítreo, comercializado pela Bausch & Lomb e actualmente aprovado para o tratamento de uveíte não-infecciosa crônica que acometem o segmento posterior, ea tecnologia de implante Medidur, licenciado para Alimera Ciências e utilizado na inserção FA Iluvien intravítrea. pSivida também licenciou a tecnologia Medidur base para todas as indicações oftalmológicas não licenciado para a Bausch & Lomb ou Alimera, a Pfizer para todas as outras indicações oftalmológicas.

pSivida, conforme mostra o gráfico 2 abaixo, tem vários outros produtos em sua linha, além de Vitrasert, RETISERT e Iluvien. Para mais informações sobre pSivida e seus produtos e tecnologia, visite o site da empresa: http://www.psivida.com/products.html.

Gráfico 2 pSivida Pipeline de Nova Implantable Drogas

Além disso, um artigo de Glenn J. Jaffe, MD, "sustentados de liberação de fármacos para doenças da retina: as tecnologias atuais incluem dispositivos implantados e injetados", na edição de Junho de 2010 Retina Hoje (2) explica mais sobre o desenvolvimento de Vitrasert, RETISERT e Iluvien pelo CDS e pSivida e seu licenciado, Alimera Ciências.

Outras Drogas sustentado Release Oftalmologia

Como afirmado pelo Dr. Robert Avery em seu editorial comenta a introdução do junho 2010 emissão de Retina Hoje, "Como evidenciado pelo número de resumos e pôsteres na entrega do medicamento que foram apresentados na reunião ARVO 2010, a ciência de administração de fármacos para o parte posterior do olho é claramente um campo emergente na subespecialidade de retina. Gols na pesquisa incluem a entrega da droga para a terapia alvo máximo ou mínimo efeito colateral sobre o tecido, criando um sistema de depósito que oferecem tratamento contínuo com a administração única, reduzindo a carga física de pacientes e médicos (por exemplo, freqüentes injeções intravítreas), e reduzindo os custos associados ".

Dr. Avery declarou ainda, que a partir da data da sua elaboração o comentário editorial, "... há três tratamentos FDA-approved que fornecem sustentado do segmento posterior entrega da droga. O primeiro é o implante de ganciclovir (Vitrasert, Baush & Lomb), aprovado para retinite por citomegalovírus, o segundo é aprovado para uveíte (fluocinolona acetonida intravítrea implante de 0,59 mg (RETISERT, a Bausch & Lomb) ea terceira é intravítrea de dexametasona 0,7 mg, aprovado para o tratamento de oclusão da veia da retina (OZURDEX, Allergan, Inc.). Adicionalmente, vários modos de transporte estão sendo avaliados no estudo pré-clínicos e clínicos para determinar a configuração de segurança e eficácia. "

Na mesma edição da Retina Hoje, o Dr. Szilard Kiss declarou, "práticas de Retina estão ficando sobrecarregados com o peso cada vez maior de repetidas injeções intravítreas para o tratamento de idade degeneração macular relacionada à (AMD) e edema macular associada à oclusão de veia central da retina (RVO) e retinopatia diabética. A necessidade de freqüentes injeções intra-ocular e os efeitos colaterais potenciais associados com as injeções chamou a atenção para o desenvolvimento de sistemas alternativos para a entrega de medicamentos oftalmológicos. Uma variedade de métodos tem sido proposto que alcançar maior duração do efeito farmacológico, com menor frequência de administração e efeitos colaterais mínimos ".

Eu gostaria de descrever brevemente alguns dos sistemas de liberação sustentada de drogas oftálmicas que: 1) ter sido aprovado para comercialização, e 2) estão sendo desenvolvidos para uso no tratamento da retina e outras doenças oculares.

Sistemas FDA-Approved

Vitasert (B & L, pSivida) - é um implante de ganciclovir tht proporciona uma liberação de antiviral para os olhos dos pacientes com AIDS para o tratamento da retinite por citomegalovírus. É um acetato viny etileno e um polímero de álcool polivinílico, suturado na parede do olho para entregar a droga ao longo de um período de três meses 5-8.

RETISERT (B & L, pSivida) - é um acetonido flucinolone (FA) implante para a liberação deste corotocosteroid no olho para tratar a uveíte. Ele usa um polivinil-polímero de silicone combinação de álcool e, como Vitasert, é suturado na parte posterior do olho, para a entrega da droga por até 30 meses.

OZURDEX (Allergan) - é um implante biodegradável de dexametasona para o tratamento de edema macular de sucursal ou oclusão da veia central da retina. O sistema Novadur é composto de um poli D, LSustained ácido lático-co-glicólico (PLGA) matriz de polímero que degrada lentamente em ácido láctico e ácido glicólico, permitindo a liberação prolongada de dexametasona durante 30 dias, com a expectativa de que os pacientes podem ir de seis meses sem a necessidade de tratamento adicional.

Sustentada Sistemas de Distribuição em Desenvolvimento

Alimera / pSivida - Iluvien - DMRI exsudativa (complemento Lucentis)
- Iluvien - DMRI seca / atrofia geográfica
- Oclusão veia central da retina - Iluvien
Alimera / Universidade de Emory. - NADPH - DMRI seca / atrofia geográfica

Allergan - implante de brimonidina. A seletiva alfa 2 agonistas como um implante para o GA em FPI DMRI seca

Genentech / Surmodics - Lucentis durante 6-8 meses de tratamento da DMRI exsudativa

Glaukos - stent com fármaco

Ícone de Biociências - Verisome (IBI-20089) - sistema de liberação sustentada de entrega da droga que injeta um líquido no vítreo, que aglutina em um único esférulas. Ele oferece uma droga titulável até um ano para o tratamento de edema associado com a oclusão da veia retiniana

Jerini Ophthalmics / PR Farmacêutica - JSM 6427 integrina anatagonist injetável tecnologias de liberação sustentada

Lux Biosciences - Lumiject (LX201) - um implante episcleral para a entrega da ciclosporina A na prevenção da rejeição de transplante de córnea.

MacuCLEAR / Mystic Farmacêutica - Versidoser (MC1101) - oferece um fármaco anti-hipertensivo para evitar a DMRI seca de progredir para o palco molhado, evitando a ruptura da membrana de Bruch.

Macusight / Sirolimus - Perceiva - subconjuntival imunossupressoras injetáveis que usa a esclera para a liberação sustentada

Merck / Surmodics - Eu Vation - implante triancinolona helicoidais para entrega de TA por até 2 anos para DME. O julgamento foi suspenso, dados suportados fotocoagulação focal grade / sobre a entrega da droga. Além disso, a Merck retirou do seu contrato de licenciamento com Surmodics.

Neurotech - NT-501 - tecnologia da célula encapsulada (ECT) para entregar o fator neurotrófico ciliar (CNTF). Para o tratamento de até 12 meses no tratamento de perda progressiva dos fotorreceptores retinite pigmentosa, AMD, retinopatias e afins, incluindo a atrofia geográfica em DMRI seca

Novagali Farmacêutica - Cortiject (NOVA63035) - emulsão injetável contendo um corticosteróide proprietários tecido ativado, deliberando por 6-9 meses no tratamento de DME

On Demand Therapeutics / InterWest Partners - um reservatório de entrega única droga que pode conter várias células de uma droga e que cada célula liberar seu conteúdo por punção da célula com um feixe de laser, por exemplo, Lucentis ou Avastin pode ser colocado no reservatório e liberado "on demand", usando um laser oftálmico.

Potentia / Alcon - POT-4 - depósito de formação de propriedades do compstatin peptídeo cíclico que funciona como um fator inibidor do complemento C3 que faz depósitos IVT gel de liberação lenta no tratamento da DMRI exsudativa

QLT - latanoprost plug punctal revestida para o tratamento de glaucoma de ângulo aberto por até três meses 

Monthly anti-VEGF dosing associated with lowest risk of macular hemorrhage.

Patients with neovascular age-related macular degeneration being treated with monthly dosing of intravitreal anti-VEGF therapy have the lowest rate of macular hemorrhage compared with patients treated with sham or alternative therapy and have lower rates than patients treated with quarterly dosing schemes, according to a study.
In a review of data from three multicenter, randomized clinical trials (MARINA, ANCHOR and PIER), patients injected with monthly dosing of Lucentis (ranibizumab, Genentech) consistently had the lowest rate of macular edema.
In the MARINA trial, 8.8% of patients in each of the 0.3-mg and 0.5-mg groups had a macular hemorrhage in the first 3 months of the trial compared with 27.3% in the photodynamic therapy group. Those rates climbed to 13.2%, 13.0% and 38.0%, respectively, in months 5 to 17 of the trial.
Results from the ANCHOR trial, in which PDT was the third arm of study, were similar. Rates of macular hemorrhage between months 0 and 3 were 8.0%, 8.6% and 27.3% in the 0.3-mg, 0.5-mg and PDT arms, respectively; between months 5 and 17, the respective rates were 12.5%, 12.3% and 47.8%.
However, there was no difference seen between sham-treated patients and patients dosed with quarterly intravitreal ranibizumab therapy: 3.4%, 3.3% and 16.1%, respectively, in the 0.3-mg, 0.5-mg and sham groups between 0 to 3 months, but 23.7%, 28.3% and 22.4%, respectively, between months 5 and 17 of that study.

Retina. 2010;30(9):1376-1385.